▲实验室里的小白鼠。（视觉中国/图）
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一个在年轻小鼠中能保护其免受败血症侵害的基因，在老年小鼠中却会增加死亡风险。
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文｜张田勘
责任编辑｜朱力远
“他人的蜜糖，自己的毒药”，这话用在特定情况下的年轻人和老年人也是适宜的。新的研究表明，人体的某种基因可以保护年轻人的心脏，却会损害老年人的心脏。
美国索尔克研究所等机构的研究人员发现，同样是患败血症（一种由感染引发的过度免疫反应导致的多器官衰竭综合征）导致的死亡，年轻小鼠和年老小鼠的死亡机制是完全不同的，同时在感染中生存下来的小鼠，年轻小鼠的心脏受到保护，但老年小鼠的心脏受到损害。原因在于，一个在年轻小鼠中能保护其免受败血症侵害的基因，在老年小鼠中却会增加死亡风险。
败血症通常由金黄色葡萄球菌引起，研究人员把金黄色葡萄球菌注射到小鼠体内，当小鼠的免疫系统对感染产生过度反应时，会发生败血症。后者又会刺激产生免疫风暴，从而导致多器官损伤，严重时导致死亡。对于败血症，目前除了常规抗生素外，尚无针对性的治疗方法。
研究人员对小鼠采取“半数致死剂量（LD50）”的感染模型，其中一组是年轻小鼠（相当于人类20—30岁）；另一组是老年小鼠（相当于人类56—69岁）。通过这种细菌感染模式，使得每个群体中都有50%会死于败血症。而且，这种方式能清晰区分出感染后存活与死亡的小鼠。结果显示，年轻小鼠死亡更快，而老年小鼠病程更长。
不过，死亡的年轻小鼠与死亡的老年小鼠相比，表现出不同的器官损伤模式。死亡的年轻小鼠出现心肌增大（心脏肥大），并伴有严重充血（会降低心脏有效泵血的能力）和心脏损伤。相比而言，死亡的老年小鼠则表现出心脏萎缩（肌肉萎缩）和肾功能衰竭，而且比年轻小鼠更为明显。
反观存活的年轻小鼠，心脏受到了保护，避免了多器官衰竭，而老年存活小鼠则出现心脏受损。这些情况表明，尽管年轻小鼠和老年小鼠都会因为细菌引发的败血症而死亡，但是，存活的小鼠中，年轻小鼠的心脏会受到保护，但老年小鼠的心脏无法获得有效保护。原因何在？
进一步研究发现，这种差异是基因调节的。在人和小鼠中，有一个名为Foxo1的蛋白及其调控的Trim63基因。在年轻小鼠中，Foxo1/Trim63通路被激活后，会促进一种称为MuRF1的降解肌肉蛋白的酶产生，帮助心肌和骨骼肌细胞将大分子分解为可用能量，从而保护心脏免受损伤，阻止多器官衰竭，起到“护心符”的作用。但是，在老年小鼠中，情况截然不同。同样的Foxo1/Trim63通路却成了导致心脏萎缩，加速死亡的“催命符”。
这意味着，Foxo1基因在年轻小鼠中，可以防止败血症引起的心脏损伤和死亡。但在老年小鼠中，它会导致严重的心脏萎缩和死亡。当研究人员在老年小鼠中敲除Foxo1基因后，它们的生存率提高了，相反在年轻小鼠中敲除Foxo1基因会使它们更容易受到严重感染和死亡的影响。这就证明Foxo1基因对于年轻小鼠和老年小鼠有不同的作用。
同一基因对年轻小鼠和老年小鼠的不同作用首先揭示了演化中的一种策略，拮抗多效性。这一假说认为，在生命早期给生物体带来适应优势的基因，可能会在生命后期的繁殖结束和自然选择压力减弱后，损害健康。这也意味着，生物控制组织损伤的机制存在不同的年龄依赖性，也是一种演化中的保守防御策略。这种策略只是通过限制组织损伤而不是直接针对病原体来支持个体在感染中存活下去，这在年轻个体中较为突出，而在年老个体中就没有必要限制组织损伤。
拮抗多效性更为通俗的解释是，“年轻时有益，年老时有害”。这意味着，生物在演化过程中更偏爱保障生物在育龄期的生存，以便种群能生存和扩大，因此会优先强化年轻时的防御机制，哪怕这种机制可能以牺牲年老时的健康和生命为代价。
这项研究的意义更在于，针对患败血症的年轻人和老年人制定不同的治疗方案，才能达到有效治疗的目标。目前，全球每年有近4900万人患败血症，致死约1100万人，占全球死亡总数的20%。其发病率在低收入和中等收入国家最高，约有一半（2000万例）发生在5岁以下儿童中。此外，每1000名住院患者中约有15名患上败血症。
治疗败血症，现在最常用的还是抗生素治疗，也是造成细菌耐药的重要原因之一。但是，如果对老年败血症患者不是采用广谱抗生素来治疗，而是采用一种能够特异性抑制其体内有害Foxo1通路的精准药物，就既有疗效，又能减少抗生素的使用。对于年轻患者，恰恰相反，可使用增强Foxo1通路的疗法来保护心脏，也会既有疗效，又能减少抗生素的使用。而且，这也是针对年轻患者和老年患者的精准个性化治疗。
针对同一基因在不同年龄群中的不同作用而采取的疗法也会推动医学从“对抗病原体”向“协同宿主防御”的模式转变，从总体上减少抗生素的使用，由此也能减少细菌的耐药性。
因此，人在面对感染这个古老威胁时炒股配资查询之家，可以选择更加智慧、更具韧性的应对措施。
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